GİRİŞ
Polipoidal koroidal vaskülopati (PKV) ilk olarak 1982?de Yannuzzi tarafından Makula Derneği Toplantısında vaka sunumu olarak sunulmuştur.[1] Yannuzzi bu hastalığı retina pigment epitelinin (RPE) seröz ve hemorajik dekolmanı ile ilişkili subretinal ve vasküler lezyonlardan oluşan bir hastalık olarak tanımlamıştır. İsminden de anlaşıldığı gibi polip benzeri anevrizmal dilatasyonlarla sonlanan koroidal damar görünümü mevcuttur.[1] Sonrasında yapılan bazı çalışmalar PKV?nin neovasküler tip yaşa bağlı maküler dejenerasyonun (n-YBMD) bir alt grubu olduğunu savunurken[2-3] başka çalışmalar[4-5] PKV?nin n-YBMD?den ayrı bir koroidal vaskülopati olduğunu savunmaktadır. PKV için en karakteristik bulgu olan polipoidal lezyonların tanımlanması, n-YBMD lezyonlarının aksine sıklıkla tek tarafl ı lezyonların görülmesi, drusen izlenmemesi ve PKV?de makula dışında da bulguların gösterilmesi gibi özellikler n-YBMD?den ayrı bir hastalık olduğunu düşündürmüştür.[6] İki hastalık arasında doğal seyir ve tedaviye yanıt arasında da farklılıklar olduğu bilinmektedir. Bu yazıda PKV?nin klinik prezentasyonu, YBMD ile PKV arasındaki belirgin farklılıklar, PKV tanısı için özel bulgular ve tedavi seçenekleri güncel literatür ve tipik vakalar eşliğinde değerlendirilecektir.

EPİDEMİYOLOJİ
PKV, pigmente ırkta, zencilerde ve özellikle Asyalılar ve Afrika kökenli Amerika populasyonunda sıklıkla görülmektedir. Hastalar en sık 50-65 yaş arasında (tipik YBMD?ye göre nispeten daha genç yaşta) tanı almaktadır.[7] Asya ülkelerinde özellikle Japonya?da muhtemel YBMD hastalarının %23-54?ünün PKV olduğu bildirilmektedir. Beyaz ırkta ise bu oran %4-9.8 arasında bildirilmektedir.[8] Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda Asya populasyonunda erkeklerde kadınlardan daha sık izlenmektedir.[9] Lezyon yerleşimi beyaz ırkta sıklıkla peripapiller bölgede, sarı ırkta makulada yerleşim göstermektedir. Bilateralite Asya ırkında %9-18 olarak izlenirken, bu oran sarı ırkta daha fazla olup %21-55 arasındadır.[10]

Sigara, YBMD de olduğu gibi PKV için de önemli bir risk faktörüdür.[11] Sigaranın patogenez üzerindeki etkileri, oksidatif stress artışı, koroidal kan akımının azalması sonucu gelişen hipoksi ve iskemi ile ilişkili dejeneratif değişiklikler, maküler pigment yoğunluğunda azalma ve anjiogenez gibi birçok mekanizma ile açıklanabilir.[12] Ayrıca PKV ve YBMD olan kişiler kontrol grubu ile karşılaştırıldığında diabetes mellitus, hipertansiyon ve inme prevelansının daha yüksek olduğu izlenmiştir.[13] Santral seröz koryoretinopati öyküsü PKV için bir diğer önemli risk faktörüdür.[14]

KLİNİK ÖZELLİKLER
Maküla veya periferik retinada kırmızı-turuncu polip benzeri nodüler yapılar ve/veya indosiyanin yeşili anjiyografi de (İSYA) izlenen polip görünümü PKV için tipik bulgulardır (Olgu 1, Resim 2a). Sıklıkla serösanginöz pigment epitel dekolmanı (PED) eşlik ederken, drusen izlenmemesi tipiktir.[15] PED üzerinde izlenen çentikler polipoidal lezyonu işaret etmektedir. [16] Tedavi edilmeyen hastalarda ileri dönemde seröz PED ve retina dekolmanından oluşan eksudatif tip klinik patern veya hemorajik PED ve subretinal hemorajiden oluşan hemorajik klinik patern gelişebilmektedir (Resim 5). Ayrıca ileri dönem vakalarda subretinal fi brozis de eşlik etmekle birlikte bu fi brozis YBMD?ye oranla çok daha az görülmektedir. Retina pigment epitelinde (RPE) atrofi veya hiperplazi gibi anormallikler lezyon üzerinde ve kenarlarında sıklıkla izlenmektedir.[15-16] PED kenarında RPE yırtıkları izlenebilir.[17]

Resim 1: .

Resim 2: .

Resim 3: .

Resim 4: .

Resim 5: Kliniğimizde tipik hemorajik patern PKV olgunun fundus fotoğrafında büyük subretinal hemoraji ile PED görünümü, İSYA?da makuler bölgede hiperfl oresan polip görünümü, polipten geçen OCT kesitinde poliple ilişkili PED ve subretinal sıvı izlenmektedir.

Başvuru anındaki görme keskinliği eksudatif değişikliklerin derecesine göre değişmektedir. Subretinal hemoraji ve subretinal dekolmanı olmayan vakalarda görme keskinliği iyi düzeyde olurken, ileri dönemi işaret eden bu bulguları olan vakalarda görme keskinliği düzeyi düşüktür. PKV?de görme keskinliği düzeyleri n-YBMD?ye göre genel olarak daha yüksektir, fibrozis daha azdır.[18] Bunun sebebi PKV?de koroidal neovaskülarizasyon (KNV) RPE altında izlenirken, n-YBMD?de bazen subretinal aralıkta gelişen KNV?ler daha çabuk sensöryel retinanın etkilenmesine ve görmenin azalmasına yol açmaktadır. n-YBMD ve PKV?yi birbirinden ayırt ettiren özellikler Tablo 1?de gösterilmiştir.

Tablo 1: n-YBMD ile PKV özelliklerinin karşılaştırılması

Burada tipik bir olgumuzu sunmak isteriz:

OLGU 1: 48 yaşında ilk kez 2008 yılında kliniğimize başvuran erkek hastanın sağ göz bulguları tamamen doğal olup (1a), sol göz fundusunda extramaküler, alt temporal arkuat periferinde subretinal eski hemoraji ve RPE altı hemoraji görünümü mevcuttu (1b), o dönemde çekilen FA?da fundus fotoğrafı ile uyumlu bölgede polipoidal lezyonlar ve lezyonların çevresinde hipofl öresans mevcuttu, makulada drusen izlenmemesi ve FA bulguları sonrası PKV tanısı düşünüldü ve lezyonların makula dışında olması sebebiyle fokal lazer fotokoagülasyon yapılmasına karar verildi (1c). 1 yıl sonraki fundusunda hemorajinin kaybolduğu ve yeni bir lezyonun olmadığı izlenmiştir (1d). Sonraki 4 yıl kontrole gelmeyen hasta, tekrar sol gözde görme kaybı ile kliniğimize başvurduğunda, görme keskinliği 1 mps ve fundus muayenesinde peripapiller ve masif submakuler hemoraji, hemorajik PED?ler ve turuncu renkli tipik polip görünümü izlendi (beyaz okla işaretli) (2a). Çekilen İSYA?da peripapiller va maküler multible polipoidal lezyonlar izlendi (2b), büyük polipten geçen OCT kesitinde yüksek dar tabanlı PED (polip) görünümü, subretinal sıvı ve diğer hemorajik PED yapıları görülmektedir (2c). Hastaya aynı gün pnömatik yer değiştirme (IV SF6 enjeksiyonu+TPA) ve anti-VEGF (ranibizumab) enjeksiyonu yapıldı ve hemorajilerin bir miktar azalması sonrasında 1. ayda PDT uygulandı. PDT sonrası hastaya PRN anti-VEGF tedavisi devam edildi. 1 yıl sonraki 1 PDT ve 5 anti-VEGF tedavisi sonrası görme keskinliğinin 0.4 düzeyine çıktığı ve fundusta maküler hemorajide belirgin azalma olduğu, OCT?de subfoveal sıvının olmadığı ve PED ve polip boyutlarında küçülme olduğu izlenmektedir (resim 3). Genel olarak hasta kontrol takiplerini aksatan ve önerilen tedavilerin ücretlerinin payına düşen yüzdesini ödemekte zorlanması nedeniyle yetersiz tedavi alan bir hasta olmasına rağmen, ilk başvuru sonrası 8 yıl ve masif subretinal hemoraji ile dönüşünden ise 4 yıl geçen hastaya, bu dönem içerisinde günümüze kadar 13 anti-VEGF ve 1 PDT (tekrar önerilmesine rağmen hasta kabul etmemiştir) tedavisi uygulandı. Son kontrolünde görmesinin 0.4 olduğu, hemorajilerin tamamen çekildiği, halen eksudaların olduğu, fakat belirgin fi brozis olmadığı (4a), ICG de papillomaküler bundle bölgesindeki daha önce oldukça büyük olan polipin küçülmüş olarak sebat ettiği fakat diğer tüm poliplerin yok olduğu görülmektedir (4b). Santraldan geçen OCT kesitinde daha önce fovea temporalinde bulunan PED?in tamamen rezorbe olduğu, sadece fovea nazalindeki eski büyük polip (küçülmüş olarak) ve üzerindeki retinada intraretinal kistik değişiklikler olduğu izlenmektedir (4c). Bu kadar uzun sürede hala makülada fi brozis olmaması ve hala rekürrenslerle gidiyor olması dikkat çekicidir.

ANJİYOGRAFİ
PKV de patoloji koroidal damarlarda olduğundan, tanıda, protein afi nitesi yüksek ve fl oresein gibi koryokapilleristen sızmayan İSYA kullanılmaktadır. İSYA, PKV tanısında ve özellikle n-YBMD başta olmak üzere diğer KNV nedenlerinin ayırıcı tanısında altın standarttır. Klinikte PKV düşündüren semptom ve bulgular izlendiğinde; özellikle genç hasta, tek tarafl ı bulgular ve drusen izlenmeyen ve anti-vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) tedavisine cevabın iyi olmadığı durumlarda mutlaka ayırıcı tanı açısından İSYA önerilmektedir. Özellikle anti-VEGF tedavisine yanıtsız n-YBMD hastalarında tanısı atlanmış PKV?yi ekarte etmek için ve masif submakuler hemorajilerde, İSYA ayırıcı tanı ve tedavi seçimi için oldukça önemlidir. Bir çok çalışmada İSYA bulguları ve klinik özelliklerin kombinasyonunu kullanarak PKV tanı kriterleri tanımlaması yapılmaktadır. Japon PKV çalışma grubu,[19] fundus fotoğrafında izlenen turuncu-kırmızı nodüler lezyonlar ve/veya İSYA?da karakteristik polip lezyonu izlenmesi olarak tanımlama yapmıştır. EVEREST çalışmasında kullanılan PKV tanı kriterleri ise;[20] İSYA?da polipoidal lezyonların izlenmesi (tipik olarak ilk 5 dakika içinde görülür) ile beraber aşağıdaki kriterlerden en az birinin bulunmasıdır.

1. Lezyon etrafında hipofl oresan halo görünümü, (resim 1c,2b)
2. Polipte pulsasyon varlığı,
3. Polipleri besleyen anormal dallanan ağ görünümü, (resim 6)
4. Fundusta turuncu-kırmızı sub-retinal nodül görünümü, (resim 2a)
5. Masif submaküler hemoraji, (resim 5)
6. İSYA?da hiperfl öresan bölge ile uyumlu turuncu subretinal nodül (resim 2a-b).

Polipler hem peripapiller, maküler ve daha az sıklıkla extra- maküler yerleşimli olabilir. İSYA?da lezyonun (polip veya dallanan vasküler ağ) yarısından fazlası optik disk marjininin 1500 mikronluk çevresinde lokalize ise peripapiller tanımı, foveal avasküler zonun 6000 mikron çevresi içinde lokalize ise makuler tanımı yapılmaktadır. İSYA?da polipoidal lezyonlar sıklıkla çoklu olarak görülmelerine rağmen tek olarak da izlenebilir. Çoklu polipler halka şeklinde veya kümelenmiş şekilde (üzüm benzeri görünüm) olabilir. Asya popülasyonunda sıklıkla kümelenmiş üzüm benzeri polipoidal yapılar görülmektedir (%25-67).[16]

Anjiyografi k özelliklerin iyi bilinmesi ve değerlendirilmesi PKV hastalarının prognozunun belirlenmesinde oldukça önemlidir. Erken dönem İSYA?da polipoidal lezyonlarda pulsasyon izlenmesi ve erken-orta fazda koroidal damarlarda dilatasyon tipik bulgularıdır[21-22]. Yapılan çalışmalar sonrasında üzüm benzeri polipoidal lezyonlar ve anormal vasküler ağ varlığının iyi prognozla ilişkili olduğu belirtilmiştir.[23-24] Koroidal vasküler permeabilite varlığı olan hastalarda ranibizumab tedavisine yanıtın düşük olduğu;[25-26] pulsatif hareket izlenen PKV olgularının görece daha genç olduğu ve masif hemorajik olayların daha sık izlendiği belirtilmiştir. [22] Tsujikawa ve ark.[27] küçük PKV lezyonlarıyla karşılaştırıldığında, büyük PKV lezyonlarının tedavi sonrasında RPE yırtığı, vitreus ve suprakoroidal kanama gibi komplikasyonların daha sık izlendiği ve buna bağlı olarak görme prognozunun daha düşük olduğu belirtmiştir.

İSYA?daki her hiperfl öresan görünüm PKV ile ilişkili değildir. Evre 1 retinal anjiyomatöz proliferasyon, retinal makro-anevrizma gibi lezyonlar yalancı-PKV bulgusu verebilir. PKV ayırıcı tanısında İSYA görüntülerinin özellikle erken fazın dikkatli incelenmesi önemlidir. Resim 6?da kliniğimizde takipli bir PKV hastasının İSYA erken fazındaki tipik vasküler ağ görünümü izlenmektedir.

Resim 6: İSYA erken fazda tipik vasküler ağ görünümü

PKV tanısında fl örosein anjiyografi (FA) optimal bir tanı aracı değildir. PKV hastalarının büyük bir çoğunluğunda FA?da gizli KNV bulgusu izlenmektedir ve nadiren de olsa polip görünümü izlenebilir. Özellikle zenci ırk gibi risk faktörü olan, FA?da gizli KNV izlenen hastalarda İSYA çekilmesi önerilmektedir.

OPTİK KOHERENS TOMOGRAFİ
Günümüzde optik koherens tomografi (OCT) retinal hastalıkların tanı ve takibinde, objektif, girişimsel olmayan, hızlı ve gelişen teknoloji ile yüksek kalite ve detaylı kesitleri alınması sayesinde oldukça önemli bir yer tutmaktadır.

Bir çok PKV olgusunda keskin büyük, M-şekilli multilobüle PED?ler izlenir ve bazen bunlarla bağlantılı küçük PED?ler görülmektedir (resim 7). Küçük PED?lerin yaptığı bu görünüme ?tomografi k çentik bulgusu? adı verilir. Polipoidal lezyonlar büyük PED?lerin arka yüzeyine ilişik olarak izlenir ve PED altında izlenen orta düzeyde refl ektivite verir.

Resim 7: Tipik M-şeklinde multilobüle PED görünümleri

RPE ve Bruch membranı gösteren iki hiper-refl ektif çizgiye ?çift tabaka görünümü? adı verilmektedir ve bu görünümün dallanan vasküler ağdan göç eden fibröz dokudan kaynakladığı düşünülmektedir (resim 9a).[28]

Resim 8: .

Resim 9: .

Yüksek çözünürlüklü EDI-OCT (enhanced depth imaging- OCT)?de santral koroidal kalınlıkta (SKK) artış sıklıkla izlenmektedir. Bir çok çalışmada normal kişilere göre PKV hastalarında SKK?nın yüksek olduğu izlenmiştir.[29-31] Bu bulgu, koroidin genellikle daha ince olduğu YBMD?den ayırt ettiren bir özelliktir. Koroidal kalınlıkta artışın sebebi olarak artmış oküler perfüzyon basıncı ve vorteks venlerinde genişleme olduğu düşünülmektedir.

Sayanagi ve ark.[32] yaptığı çalışmada PKV?de anormal koroidal damarlanma ve polipoidal lezyonların yüksek çözünürlüklü OCT ve İSYA?da benzer görüntüler verdiğini vurgulamıştır.

Günümüzde EDI-OCT teknolojisi ile koroid tabakaları hem niteliksel hem de niceliksel özellikler açısından daha iyi değerlendirilebilmektedir. ?Pakikoroid? terimi anormal ve kalıcı kalınlaşmış koroid için kullanılmaya başlanmıştır. Santral seröz koryoretinopati, pakikoroid pigment epitelyopati, pakikoroid neovaskülopati ve PKV gibi birbirine benzer koroidal özellik gösteren bir grup maküler hastalık ?pakikoroid klinik spektrum? olarak tanımlanmıştır. Pakikoroidal hastalıklar 3 temel tomografik özellik göstermektedir: artmış koroidal kalınlık (difüz veya fokal), dış koroidal damarlarda dilatasyon (pakidamarlar denilmektedir), ve pakidamarların üzerini örten koroidal damarlarda incelmedir.[33-34]

Tomografi k olarak pakikoroidal özellikler gösteren hastalarda dilate koroidal damarlarla lokalize koroidal kalınlaşmanın olduğu bölgelerde tipik olarak tip 1 neovaskülarizasyon izlenmektedir. Santral seröz koryoretinopati ve pakikoroid pigment epitelyopati tanısı almış hastaların takibinde tip 1 neovaskülarizasyon gelişebilir ve bazı gözlerde PKV?ye progresyon izlenebilmektedir.[34] Drusen bulunmaması, YBMD?ye göre koroidin kalın olması, pakidamarların ve irregüler PED?lerin varlığı PKV tanısı konan hastalarda pakikoroidal fenotipik özelliklerin uyumlu olduğunu göstermektedir. Pakikoroidal hastalıkların tanımlanması ile YBMD, patern distrofi , punktat iç koroidopati ve retinal pigment epitelit gibi bazı hastalıklarla ayırıcı tanı yapılabilmektedir.

OCT-ANJİOGRAFİ (OCT-A)
Retinal görüntüleme teknolojisi yeni tanısal buluşlarla hızla ilerleme ve gelişme göstermektedir. OCT-anjiyografi (OCT-A) retinal ve koroidal damarlanmasını görüntülemede kullanılan yeni bir modalitedir. Geleneksel İSYA ve FA gibi girişimsel olmaması ve hızlı kazanım zamanının olması önemli avantajlarıdır. Yapılan az sayıda çalışmada OCTA?nın diğer görüntüleme seçeneklerine göre daha az sıklıkla PKV kompleksini gösterebildiği görülmüştür. Yüksek akımlı dallanan vasküler ağ düşük akımlı polip lezyonlarına göre daha iyi görüntülenebilmektedir. OCT-A ile yapılacak çalışmalar ve yazılımdaki devam eden düzeltemeler sonucu gelecekte PKV tanısında kullanılabilirliğini artırabilir.[35] Burada OCT-A ile PKV tanısı desteklenen 2 olgumuzun klinik özellikleri ve takipleri yer almaktadır.

OLGU 2: 62 yaşındaki dış merkezde YBMD tanısı ile anti- VEGF tedavisi olan kadın hasta kliniğimize başvurduğunda görme düzeyi sağ gözde 0.3 düzeyindeydi. OCT?de subfoveal sıvı ve eksudalar ve sığ multilobüle PED?lerin izlendiği hastada koroidal kalınlığın artmış olduğu pakikoroid damarlar izlendi (8a). Çekilen İSYA?da peripapiller yerleşimli lezyona ait mid-fazda yoğun dallanan vasküler ağ ve FA?da geç dönemde aynı bölgede Tip 1 KNV ile uyumlu geç sızıntı izlendi (8b). PKV düşünülen hastaya PDT yapıldı. PDT sonrası görme keskinliği 0.5 olan hastanın OKT?de subfoveal sıvının rezorbe olduğu (8c), OCT-A incelemesinde fovea alt nazalinde, koryokapillaris hizasında patolojik damar yapıları ve vasküler aktivite bulguları izlenmektedir (8d).

OLGU 3: Kronik santral seröz koryoretinopati tanısı ile başka bir merkezde takipli 63 yaşındaki erkek hastanın hikayesinden, 4 kez iv ranibizumab enjeksiyonu yapılmış olduğu öğrenildi. Takibinde subretinal sıvıda artış izlenen hastanın kliniğimize başvurusu esnasında sağ gözde görme keskinliği 0.15 idi. OCT görüntüsünde subretinal sıvı ve PKV?yi düşündüren tipik ?çift tabaka görünümü? izlenmekteydi (kırmızı oklar) (9a). İSYA ve FA?da makülada küme şeklinde çok sayıda polipoid lezyonlar görüldü (9b). Anti-VEGF tedavisine yanıtı yetersiz olduğu düşünülen bu hastada PKV tanısı düşünüldü. OCT-A görüntüsünde yeşil çizgiyle belirtilen bölgede polipler ve dallanan vasküler ağ yapısı ve bu yapılara karşılık gelen koryokapillaris tabakasındaki aktivite net olarak görülmektedir (9c). Hastaya uygulanan PDT sonrası 1. ayda görme keskinliğinin 0.3?e yükseldiği ve subfoveal sıvının çekildiği izlenmektedir (9d)

TEDAVİ
LAZER FOTOKOAGÜLASYON (LFK)
YBMD?ye bağlı koroidal neovaskülarizasyon tedavisinde lazer fotokoagülasyon kullanımı ilk olarak Maküler Fotokoagülasyon Çalışma grubunda yayınlanmıştır.[36] Fakat ilerleyen yıllarda PDT?nin lazer fotokoagülasyona üstünlüğü, anti-VEGF ajanların kullanıma başlanması ve lazer sonrası gelişen skarlar ve özellikle foveaya yakın olanlarda rekür TEDAVİ LAZER FOTOKOAGÜLASYON (LFK) YBMD?ye bağlı koroidal neovaskülarizasyon tedavisinde lazer fotokoagülasyon kullanımı ilk olarak Maküler Fotokoagülasyon Çalışma grubunda yayınlanmıştır.[36] Fakat ilerleyen yıllarda PDT?nin lazer fotokoagülasyona üstünlüğü, anti-VEGF ajanların kullanıma başlanması ve lazer sonrası gelişen skarlar ve özellikle foveaya yakın olanlarda rekürrens gelişimine bağlı görme keskinliğinde azalma sonucu kullanımı azalmıştır. Foveaya uzak semptomatik polip veya vasküler dallanan ağ görünümü olan hastalarda direk termal lazer fotokoagülasyon tercih edilebilir. Olgu 1?in ilk başvuruda extramaküler polipler için uygulanan lazer fotokoagülasyon sonrası kanamaların tamamen yok oluşu görülmektedir (resim 1b,d)

FOTODİNAMİK TEDAVİ
PKV tedavisinde özellikle lezyonun jukstafoveal veya subfoveal yerleşimi olan hastalarda verteporfi n ile uygulanan PDT sıklıkla uygulanan en etkin tedavidir. PDT?den önce PKV lezyonlarının büyüklüğü ve lokasyonunun değerlendirilmesinde İSYA kullanılmaktadır. PDT lazer spot büyüklüğü genellikle İSYA baz alınarak polip ve bağlantılı vasküler ağı kaplayan geniş lineer boyut alınarak ayarlanmaktadır. Hedef bölgeye uygulanan PDT, geçici lokal koroidal vasküler oklüzyona yol açarak PKV lezyonlarının perfüzyonunu azaltarak ve sırasıyla besleyici koroidal damarlarda tromboza yol açarak lezyonun regresyonunu sağlamaktadır. Genç yaş, daha küçük lezyonlar, başlangıç görme düzeyi daha iyi olan ve hemoraji az olan PKV hastalarının PDT monoterapi sonrası 1 yıllık görme düzeylerinin daha iyi düzeyde olduğu izlenmiştir.[37] Resim 1?de daha önce fokal LFK uygulanmış olan hastanın 4 yıl sonra takipsiz kaldığı sürede ilerlemiş olan hastalığı görülmektedir. Hastaya bu aşamada PDT uygulanmıştır.

Miki ve ark?nın[38] yaptıkları çok merkezli prospektif bir çalışmada, PDT monoterapisi uygulanan 65 PKV hastası 5 yıl izlenmiştir. Hastalarda başlangıç en iyi düzeltilmiş görme keskinliğinde (EİDGK) 5 yıllık takip sonunda ortalama 0.21 LogMAR azalma izlenmiştir. Bu çalışmada aynı zamanda PKV hastalarında ileri yaş, başlangıç görme keskinliğinin düşük olması ve geniş lezyonun PDT sonrası 60. ayda düşük görme keskinliği için en önemli risk faktörleri olduğu belirtilmiştir. Yapılan başka bir çalışmada 3 yıllık PDT monoterapisi sonrası takiplerde başlangıç görme düzeylerinde azalma ve %77 hastada rekürrens izlenmiştir.[39] Bu çalışmaların aksine, PDT monoterapisi uygulanan 42 hastanın retrospektif olarak değerlendirildiği başka bir çalışmada 5 yıl sonunda hastaların %33.3?ünde görmede artış, %54.8?inde stabilizasyon ve %11.9?unda azalma olduğu belirtilmiştir.[40] Sonuç olarak uzun dönemde fonksiyonel sonuçlar olumlu olsa da hastaların %78.6?sında polip rekürrensi izlenmiştir. Yüksek rekürrens düzeylerine bakıldığında PDT monoterapi uygulanan hastaların uzun dönem takipleri gerektiği görülmektedir.

PDT komplikasyonları arasında subretinal, vitreus, suprakoroidal hemorajiler ile RPE yırtıkları ve PED marjininde mikroyırtıklar izlenmektedir.[17,41] Aynı zamanda PDT sonrası koroidal iskemi ve trombozun oluşması sonusu VEGF artışının izlendiği görülmektedir.[42]

ANTİ-VEGF TEDAVİSİ
n-YBMD tedavisinde primer tedavi olarak uygulanan anti- VEGF ajanları, PKV hastalarında da aköz VEGF düzeyinin yüksek olduğunun gösterilmesi[43] ve PKV?li gözlerden alınan koroidal neovasküler membran dokularında RPE hücrelerinde ve vasküler endotel hücrelerinde VEGF?nin eksprese olduğunun gösterilmesi[44] ile PKV hastalarında da anti-VEGF ajanlar kullanılmaya başlanmıştır. PKV?de anti-VEGF tedavisi ile eksudasyon, maküler ödem ve hemoraji tedavi edilmektedir. Bu konuda bir çok retrospektif çalışma olmasına rağmen az sayıda prospektif çalışma yer almaktadır.

Günümüzde PKV tedavisinde anti-VEGF kullanımı açısından net bir konsensus belirlenmemiştir. EVEREST,20 LAPTOP[45,46] ve halen devam etmekte olan EVEREST 2 gibi büyük çalışmalarda ranibizumab monoterapisi tedavi gruplarından biri olarak çalışılmıştır. Bunun dışında anti-VEGF monoterapisinin değerlendirildiği pek çok çalışma literatürde yer almaktadır. Literatürdeki bu çalışmalarda IV anti-VEGF tedavisi ilk 3 ay aylık olarak, sonrasında gerektiğinde (PRN) enjeksiyonlar şeklinde uygulanmıştır. Bu çalışmalardan farklı olarak PEARL-1 çalışmasında IVR aylık olarak uygulanmıştır.[47] PEARL 1 çalışmasında aylık IVR tedavisi uygulanmış ve PKV?nin eksudatif ve hemorajik komplikasyonları üzerindeki etkileri değerlendirilmiştir. Çalışma sonucunda IVR tedavisinin hemoraji ve eksudasyon üzerinde anlamlı bir azalma sağladığı görülmüş olup hastaların yalnızca %33?inde polip regresyonu sağlanmıştır. Tüm hastalarda 1 yıl sonunda dallanan vasküler ağ persistansı izlenmiştir. PEARL 2 çalışmasında ise yüksek doz IVR-2 mg 6 ay süre ile aylık olarak uygulanmıştır.[48] Yüksek doz IVR tedavisinin görme keskinliği, maküler ödemde azalma veya subretinal hemorajide azalma açısından standart IVR tedavisine üstünlük sağlamadığı, diğer taraftan, daha yüksek polip regresyonun oranlarına ulaşıldığı görülmüştür (PEARL 1:%33,PEARL 2: %78.9).

Literatürdeki bazı çalışmalar sonucunda anti-VEGF tedavisi sonrası polipoidal lezyonlarda belirgin bir regresyonun olmadığı izlenmiştir ve bu da PKV tedavisinde intravitreal ranibizumab (IVR) tedavisinin kısıtlı etkinliği olabileceği şeklinde açıklanabilir.[49-50]

LAPTOP çalışması, PDT ve anti-VEGF tedavilerinin görme keskinliği üzerinde etkilerini gösteren çok merkezli prospektif randomize kontrollü bir klinik çalışmadır.[45-46] Çalışmada 93 PKV hastası PDT monoterapi ve ranibizumab monoterapi grubu olarak iki kola ayrılmıştır. 12 aylık sonuçlarında ranibizumab monoterapi grubunda 0.2 logMAR?dan fazla görme keskinliği artışı izlenmiştir.[45] 24 aylık sonuçlarında ortalama görme keskinliği artışı PDT monoterapi koluna göre üstün bulunmuştur.[46] Bu çalışmaya benzer olarak, Song ve ark.[51] çalışmasında IVR monoterapisi ile tedavi edilen PKV hastalarında 1 yıllık takip sonunda anlamlı görsel ve anatomik iyileşme olduğunu göstermiştir.

Bevacizumab etkinliğini değerlendiren az çalışma bulunmakta ve birçoğu kısa takip süresine sahiptir.[49,52-53] Cho ve ark?nın[54] yaptığı retrospektif bir çalışmada bevacizumab ve ranibizumab tedavisi karşılaştırılmış polip regresyon hızında, santral makuler kalınlıkta ve görme sonuçlarında 6 aylık takipte fark bulunmamıştır. Sonuç olarak PKV tedavisinde bevacizumab etkinliğinin değerlendirilmesinde uzun süreli ve karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç vardır.

PKV tedavisinde afl ibersept etkinliğini araştıran az miktarda çalışma vardır. Inoue ve ark. tarafından 16 PKV hastasında yapılan prospektif bir çalışmada afl ibercept monoterapisi ilk 3 ay aylık enjeksiyon sonrasında 2 aylık periyodlar halinde uygulanmıştır.[55] Çalışmanın 6 aylık sonuçlarında polip regresyonu %75 gibi yüksek olarak gösterilmiştir. Bu oran ranibizimuab monoterapisi uygulanmış bir çok çalışmanın sonuçlarına göre oldukça yüksektir (%28.6-40). Polip regresyonu EVEREST çalışmasında %28 (IVR ile),20 PEARL 1 çalışmasında %38?dir.47 Oishi ve ark.[56] YBMD?a bağlı KNV, PKV ve retinal anjiyomatöz proliferasyonu olan hastalarda afl ibercept monoterapisini karşılaştırmıştır. Bir yıllık sonuçlarda %69 hastada polipte kapanma izlenmiş, gruplar arasında görme düzeyindeki düzelme açısından anlamlı fark izlenmemiştir. Bu durum daha önce yapılan çalışmalarda anti-VEGF tedavinin PKV?li hastalarda YBMD?ye göre daha az etkili olduğu sonucuna ters düşmektedir. Aynı çalışmanın diğer önemli sonuçları ise polipoidal lezyonların varlığı ve eksternal limitan membran varlığının, iyi görme düzeyini tahmin ettiren faktörler olarak bildirilmesidir.55 n-YBMD tedavisinde ranibizumab tedavisine yanıtı düşük olanlarda afl ibercept tedavisine geçişlerde iyi sonuçlar elde edilmiştir.[67-60] Aynı yararlı etki PKV hastalarında da izlenmiştir.[61-62] Ranibizumab monoterapisi uygulanan 46 PKV hastası retrospektif olarak incelenmiş, 3 aylık afl ibercept tedavisi sonrası görme keskinliğinde artış (20/48?den 20/43), santral retinal kalınlıkta ve eksudatif lezyonlarda azalma ve %50 polip regresyonu izlenmiştir.[62] Çalışma sonucuna göre afl ibercept tedavisinin ranibizumaba göre polip kapanma oranında daha etkili olabileceği düşünülmektedir. Yapılan başka bir çalışmada, ranibizumab dirençli PKV hastalarında tedavi et-uzat rejimi ile uygulanan intravitreal afl ibercept monoterapisi sonucu 1 yıllık takip sonrasında anjiyografi k olarak dallanan vasküler ağ büzüşmesi izlenmiştir.[63] Son dönemde yayınlanan ve PKV olgularında afl ibercept tedavisinin incelendiği bir çalışma olan EPIC çalışmasının 6 aylık sonuçlarında, %90 hastada PED?de düzelme ve %67 hastada polip regresyonu olduğu gösterilmiştir.64 Afl ibercept tedavisinin PKV hastaları üzerindeki etkinliğinin daha net olarak değerlendirilebilmesi için prospektif ve uzun dönemli çalışmalara ihtiyaç vardır. Tablo 2?de PKV ile ilgili çalışmaların karşılaştırması yapılmıştır.

Tablo 2: PKV tedavi sonuçlarının incelendiği çalışmaların karşılaştırılması

KOMBİNE TEDAVİ
PKV tedavisinde PDT, görme keskinliği ve polip regresyonu üzerinde etkili olarak görülse de PDT sonrası izlenen subretinal hemoraji gibi komplikasyonlar ve yüksek rekurrens oranı nedeniyle tek başına ideal bir tedavi olarak görülmemektedir. PKV?li gözlerde PDT sonrası yükselen VEGF seviyelerinin sekonder KNV gelişimi ve PKV rekürrensinden sorumlu olabileceği düşünülmektedir.

Kombine tedavideki hedef, PDT?nin polipoidal lezyonlarda yol açtığı trombotik etki ile anti-VEGF?lerin dallanan vasküler ağ sızıntısını azaltıcı etkisini beraber kullanmaktır. Kombine yaklaşımın diğer bir amacı da verteporfi n PDT?nin protrombotik etkinliğini kullanarak anti-VEGF enjeksiyon sayılarını düşürmek ve protrombozis sonucu oluşacak VEGF upregulasyonunu dengelemektir. Son dönemlerde yapılan çalışma sonuçlarına göre PDT sonrası izlenen subretinal hemorajilerin kombine tedavi gruplarında daha az olduğu görülmektedir.[49,65]

EVEREST çalışması, PKV tedavisinde ranibizumab monoterapisi, ranibizumab+PDT kombine tedavisi ve PDT monoterapisinin karşılaştırıldığı ilk randomize kontrollü çok-merkezli bir çalışmadır.[20] Çalışmanın sonucunda kombine tedavi alan grup ve PDT monoterapisi alan grupta poliplerin regresyon oranının tek başına ranibizumab uygulanan gruba göre belirgin yüksek olduğu izlenmiştir (sırasıyla %77.8, %71.4 ve %28.6; p<0.01). Tedavi sonrası 6. ayda tüm gruplarda görme keskinliği düzeyinde artış olmuştur (sırasıyla 10.9 harf, 7.5 harf ve 9.2 harf kazanımı). EVEREST çalışmasına göre PDT poliplerin kapanmasında etkili bir tedavidir fakat görme keskinliği veya santral retinal kalınlık üzerindeki etkileri bu derece üstün değildir. Çalışma sonunda görme keskinliği IVR grubunda PDT monoterapi grubuna göre yüksektir fakat istatistiksel olarak anlamlı değişiklik bulunmamıştır. EVEREST 2 çalışması IVR ve IVR-PDT kombine tedavinin karşılaştırıldığı 24 aylık, çift kör, çok merkezli bir çalışmadır. Bu çalışmanın AAO 2016 da sözel olarak sunulan ilk sonuçlarına göre kombine tedavinin IVR ve PDT monoterapilerine göre üstün olduğu bildirilmiştir.[66]

Muslubaş ve ark.[67] yaptıkları çalışmada PDT ve PDT ile kombine iv bevacizumab tedavileri PK V hastalarında karşılaştırılmıştır. Gruplar arasında görme keskinliğinde her iki gruptada artış sağlanmakla beraber gruplar arasında fark izlenmemiştir. Sadece PDT yapılan dokuz gözün 6?sında (%66,7) ve kombine tedavi yapılan 25 gözün 16?sında (%64) polipoidal lezyonlarda gerileme görülmüştür.

Farklı popülasyonlarda yapılan bir çok çalışma EVEREST çalışması ile benzer sonuçlar bildirmiştir.[30,47,49,68] Özet olarak kombinasyon tedavisi, PDT veya IV anti-VEGF monoterapisi ile karşılaştırıldığında PKV tedavisinde daha üstün bir tedavi seçeneği olarak görülmektedir. PLANET[69] çalışmasının erken sonuçları sonuçları APRVS?de sözel olarak sunulmuştur. PLANET çalışmasında afl ibersept monoterapisinin görme kazanımı izerinde olumlu etkilerinin olduğu (başlangıca göre 10 harf kazanımı), 52 hafta sonunda hastaların %80?inde polip inaktivasyonunun olduğu ve %85 hastada ek PDT tedavisine gerek duyulmadığı bildirilmiştir.[69] İlk sonuçları sözel olarak sunulmakla birlikte yayınlanmamış olan EVEREST II çalışmalarının sonuçları çıktığında daha net çıkarımlar yapmak mümkün olacaktır.[70]

SONUÇ
PKV, pigmente ırkta ve zencilerde, YBMD?ye nispeten daha genç yaşta görülen, sıklıkla tek tarafl ı, maküla veya peripapiller bölgede yerleşen kırmızı-turuncu polip benzeri nodüler yapılar, hemorajik PED?lerin varlığı ve drusen yokluğu ile karakterize bir lezyondur. OCT de irregüler multi-lobüle, çentikli seröz veya hemorajik PED (m-şekilli PED), sivri yüksek PED (polip görünümü), subretinal sıvı, intraretinal eksudalar ve kalın koroid tipikdir. Tanıda İSYA altın standarttır ve erken döneminde izlenen polipler veya anormal dallanan koroidal vasküler ağ görünümü tanı koydurucudur. Bu özellikleriyle YBMD?den ayırıcı tanısının çok iyi bilinmesi gerekmektedir. Sık Anti-VEGF tedavi ihtiyacı, görmenin YBMD ye göre uzun vadede daha iyi korunuyor olması ve fi brozis gelişiminin uzun vadede çok daha az olması önemli özellikleridir. PDT ile kombine tedaviler daha etkili sonuçlar vermektedir. Ayırıcı tanının iyi yapılması PDT monoterapisi, anti-VEGF tedavi veya kombinasyon tedavi kararı yönünden önemlidir. Yüksek rekürrens riski olması nedeniyle PKV hastaları OCT, FA ve İSYA ile düzenli takip edilmelidir.

KAYNAKLAR/REFERENCES