GİRİŞ
Oksijen vücudumuzda hayati önemi olan bir elementtir. Normalde oksijen metabolik tepkimeler sonucunda suya dönüşerek tam redükte olur, inkomplet redükte olduğunda stabil olmayan reaktif oksijen parçaları (ROS) oluşur. Serbest radikal olarak bilinen bu moleküller lipit, protein, DNA gibi hücrelere zarar verirler. Tüm hücre membranları poliansatüre yağ asitlerinden zengin olduğu için oksidasyondan kolayca hasarlanırlar. Antioksidanlar, oksijenin bu zararlı etkilerine karşı savaşırlar, serbest radikal oluşumunu kontrol altında tutarlar. Ancak bu denge bozulduğunda oksidatif stres ortaya çıkar.

Mitokondri yaklaşık oksijenin %90’nını oksidatif fosforilasyon ve ATP sentezi için kullanır.[1] Ortaya çıkan ROS mitokondriyi hasara uğratabilir. Mitokondriyal disfonksiyon ise hücre içinde apoptozisi başlatır.[2]

Diyabetes mellitus, yetersiz insülin salınımı veya insülin aktivitesindeki yetersizlik nedeniyle kan glukoz seviyesinin arttığı metabolik bir hastalıktır. Dünyada yaklaşık 246 milyon diyabetli vardır ve bu sayı gün geçtikçe artmaktadır. Hiperglisemi uzun dönemde hem makrovasküler hem de mikrovasküler komplikasyonların ortaya çıkmasına neden olmaktadır.[3,4] Dünya Sağlık Örgütü’ne göre diyabetik retinopati (DR), dünyada körlüğün ortalama %5’ini oluşturmaktadır. Amerika‘da her yıl diyabetik retinopatiden dolayı yaklaşık 10.000 yeni körlük vakası görülmektedir.[5]

Diyabetik retinopati, diyabetin mikrovasküler komplikasyonlarından biri olup erişkindeki en önemli görme kaybı sebebidir. İster tip I isterse tip II diyabet olsun her ikisinde de DR gelişme riski vardır. Bu risk ise diyabetin süresine ve kan şekeri kontrolüne bağlıdır. Kan şekeri, kan basıncı ve kan yağlarının sıkı kontrolü DR gelişme riskini azaltmaktadır.[6] Tip II diyabetli 5200 bireyin bilgilerinin değerlendirildiği Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması’nda insülin veya oral antidiyabetiklerle kan şekeri konrolü yapıldığında retinopati ve nefropati riskinin %25 azaldığı gösterilmiştir.[7]

İyi bir diyabet kontrolüne rağmen görme ile ilgili potansiyel komplikasyonların devam ediyor olması, diyabet ve diyabetin komplikasyonlarının patogenezinde oksidatif stres artışının rolünü sıkça gündeme getirmeye başlamıştır. Retinada metabolik aktivitenin fazla olması ve aşırı ışığa maruz kalmasından dolayı meydana gelen oksidatif stres retinayı etkilemektedir. İnflamasyon, polyol yolu, glikolizasyon son ürünlerinin birikimi ve protein kinaz C aktivasyonu gibi diyabet patogenezinde rol oynayan birçok mekanizma aydınlatılmıştır. Bütün bu mekanizmalar mitokondride ROS’un aşırı oluşumuyla ilişkili gibi görünmektedir.[8] Diyabetik retinopati, multifaktoriyel bir hastalık olduğu için hipertansiyon, dislipidemi ve genetik yatkınlık gibi bir çok faktörler de nefropati, nöropati, vasküler ve kardiyak komplikasyonların oluşmasında etkilidir.[9,10]

ROS’un aşırı üretimi ve antioksidan defans sisteminin etkisinin azalması hastalığın erken evrelerinde başlamaktadır. Hiperglisemi durumunda glukozu sorbitole çeviren aldoz redüktaz enziminin affinitesi artar, NADPH seviyesi ve dolayısıyla glutatyon seviyesi azalır, nitrik oksit (NO) artar. Nitrik oksit, vasodilatasyon yapan önemli maddelerden birisidir. Glutatyon ise ROS uzaklaştırılmasında önemlidir ve oksidatif stresi azaltır.[11] Yine artan hücre içi glukoz, protein kinaz C aktivasyonunu sağlayarak NADPH oksidazı arttırır, endoteliyal NO sentetazı inhibe eder, VEGF salınımını arttırır, fibroziste rol oynayan transforming growth factor-beta (TGF-beta) salınımını arttırır, inflamasyonda rol oynayan NF-kB aktivasyonunu sağlar.[12-14]

Hiperglisemi hekzamin yolunu da aktive ederek fruktoz-6 fosfatın hekzamin yolağına katılımını arttırarak sitoplazmik ve nükleer proteinlerin modifikasyonunu arttırır.[15]

Diyabette her hücrede anormal yüksek glukoz konsantrasyonu vardır ve retina, böbrek ve sinir hücreleri gibi hedef hücrelerdeki mitokondriyal ROS üretiminin artması hücre hasarını artırmaktadır. Kronik oksidatif stres ise DNA, lipit, protein ve karbohidrat gibi makromolekülleri hasara uğratır, hücresel denge bozulur ve retinopati, nefropati gibi diyabetin komplikasyonları ortaya çıkar.[16] Retina kapillerlerini döşeyen endotel hücreleri bilindiği gibi retina kan bariyerinden sorumludur. Kapillerler ise, perisitler ve damar tonusunu sağlayan kas hücreleriyle çevrilidir.[17] Diyabetik retinopatinin erken evrelerinde sırasıyla perisit kaybı ardından endotel hücre kaybı ve mikroanevrizmalar ortaya çıkar.[18] Hiperglisemi aldoz redüktazı aktive ederek sorbitol seviyelerini arttırır, protein kinaz C’nin aktivasyonuyla vasküler permeabilite artar.[19] Antioksidan destek, hayvan diyabetik retinopati modellerinde oksidatif stresi ve diyabetik retinopati gelişimini engellemiştir.[19-21] Diyabet ROS’un ana kaynağı olan mitokondride DNA’yı oksidatif hasara uğratarak mitokondriyal glutatyon seviyelerini azaltır.[22,23] Mitokondri disfonksiyonu ise perisit ve endotel hücrelerinde apoptozisi başlatır. Retina hücre membranları poliansatüre yağ asitlerinden zengin olduğu için oksidatif stresten diğer hücrelere göre daha fazla etkilenirler.[24] Uçgun ve ark.,[25] yapmış olduğu bir çalışmada nonproliferatif DR ve proliferatif DR (PDRP) olan kişilerin lipit peroksidasyon ürünlerini ölçmüşler ve kontol grubuyla karşılaştırmışlardır. Lipit peroksidasyon ürünleri en yüksek PDRP grubunda bulunurken en düşük kontrol grubunda bulunmuştur.

Diyabetik retinopati patogenezisinin anlaşılması antioksidanların diyabetin metabolik ve fonksiyonel bozuklukları üzerinde potansiyel bir gücünün olabileceğini gündeme getirmiştir. Antioksidanlar farklı seviyelerde rol oynayabilir. Reaktif oksijen parçaları oluşumunu inhibe edebilir, serbest radikal atılımını artırabilir ya da antioksidan defans enzim aktivitesini artırabilir. Son yıllarda birçok göz hastalığı tedavisi ve korunmasında diyetsel ve bitkisel ilaçların etkileri üzerine çok sayıda çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmalar ışığında diyabetik retinopati patofizyolojisinde diyetle alınan antioksidanların yeri tartışılacaktır.

Alfa-Lipoik Asit (ALA)
Alfa-lipoik asit ve redükte formu olan dihidrolipoik asit, tiyol-disülfid değişimini sağlayan bir antioksidandır ve ROS atılımını arttırırken glutatyon gibi metabolitleri azaltır.[26] Vitamin C ve vitamin E gibi antioksidan ajanların okside olmuş formlarını indirger, metal şelatör olarak görev yapar. Lipoik asit en sık tip I ve tip II diyabet hastalarında diyabetik periferal nöropati tedavisi olmak üzere Alzheimer gibi beynin kognitif disfonksiyonlarında, alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığında, kardiyovasküler hastalıklar, hipertansiyon ve osteoporoz tedavisinde potansiyel ajan olarak kullanılmaktadır. Alfa-lipoik asitin, endoteliyal disfonksiyonunu iyileştirdiği, egzersiz sonrası oksidatif stresi azalttığı, ateroskleroz gelişimine karşı koruduğu, oluşmuş ateroskleroz plağının ilerlemesini engellediği bazı çalışmalarda gösterilmiştir.[27,28]

Alfa-lipoik asitin diyabetik retinopati gelişimindeki etkisi esas olarak hayvan çalışmalarında araştırılmıştır. Diyabetik ratlarda yapılan çalışmalarda lipoik asitin rat retina kapiller hücrelerindeki apoptozisi ve VEGF seviyesini azalttığı gösterilmiştir.[29,30]

Tip I diyabetli 170 hastada ve tip II diyabetli 235 hastada yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada 2 yıl boyunca günlük 600 mg ALA verilmiş ancak diyabetik maküler ödem üzerine herhangi bir etkisi görülmemiştir.[31] Günlük 400 mg ALA ile birlikte diğer antioksidanların verildiği bir başka çalışmada ise 30 gün sonrasında 32 diyabetik hastada elektroretinogramda düzelme görülmüştür.[32]

Lutein
Göz, diğer insan dokuları içinde en fazla konsantrasyonda bir karotenoid olan lutein ve zeaksantin içerir. Lutein besinlerle alındıktan sonra gastrointestinal sistemden yağ ile birlikte absorbe olur ve lipoproteinlerle taşınır. Apolipoprotein E, serumda lutein transportunda rol oynar.[33] Kolesterol varlığında lutein hücre zarındaki satüre yağ bölgelerinden ayrılır, karetonoidden zengin yapıları oluşturmak üzere doymamış fosfolipitler içinde birikir.[34] Dokuya özel lutein konsantrasyonu diyetle alıma bağlıdır.[35,36] Lutein ve onun streoizomeri olan zeaksantin, luteanın sarı renginden sorumludur ve retinanın iç ve dış pleksiform tabakasında yoğunlaşmıştır.[37,38] Gözde lutein dağılımı farklılık gösterir. Periferal retina, RPE, koroid ve siliyer cisimde yüksek miktarlarda bulunurken iris ve lenste düşük miktarlarda bulunur.[39,40] İnsan foveasında luteinin zeaksantine oranı yaklaşık olarak 1:2’dir.[41,42] ROS, retinada rod dış segmentinde ekstramitokondrial oksidatif fosforilasyon ürünü olarak ortaya çıkar. Retinanın oksijen kullanımının artması sonucu ortaya çıkan oksijen radikalleri fotoreseptör apoptozisini başlatır.[43,44] Luteinin retinada başlıca görevi oksidatif stres durumunda ortaya çıkan serbest oksijen radikallerini retinadan uzaklaştırmaktır. Ek olarak lutein selektif olarak mavi ışığı absorbe ederek retinayı fotoreseptör hasarına karşı da korumaktadır.[45] Luteinin diyabetik retinopatideki rolü üzerine litaratür bilgilerimize göre çok fazla çalışma yoktur. Hu ve ark.,[46] yapmış olduğu bir çalışmada serum lutein ve zeaksantin seviyeleri normal bireylerle karşılaştırılmış, non-proliferatif diyabetik retinopatisi olan bireylerde belirgin olarak daha düşük bulunmuştur. Diyete zeaksantin ve lutein eklenmesi ile görme keskinliğinde düzelme ve foveal kalınlıkta azalma gösterilmiştir.

Resveratrol
Resveratrol (trans-3,5,4-trihidroksistilben) üzüm, fıstık, dut gibi çeşitli bitkilerde bulunur. Antioksidan, antiinflamatuar, antikanser, antikoagülan, kardiyoprotektif, vasoprotektif etkileri vardır.47-49 Son yıllarda diyabetin patogenezinde oksidatif stres ve proinflamatuar sitokinlerin rolü fark edilince diyabet komplikasyonlarının tedavisinde ve korunmasında resveratrolün rolü cok sayıda araştırmaya konu olmuştur.[47,49,50] Resveratrol ile tedavide kan glukoz, lipit peroksidasyon, proinflamatuar sitokinlerin düzeyinin düştüğü ve apoptozisin azaldığı bazı çalışmalarda gösterilmiştir.[48,50-53]

Kim ve ark.,54,55 diyabetik fare retinasında 4 hafta süreyle resveratrol verilmesini takiben nöronal apoptozisin engellendiğini ve erken dönemde VEGF salınımının inhibe edildiğini göstermişlerdir. Resveratrol günlük kullanılan vitamin tabletleri içerisine katılmaya başlanmıştır ve bunun kullanımının etkili, güvenli ve tolere edilebilir olduğu düşünülmektedir. Farhad Ghadiri Soufi ve ark.,[56] oral resveratrolün antioksidan ve antihiperglisemik etkisini deneysel tip II diyabet modelinde araştırmışlardır. Dört ay resveratrol tedavisi sonrası diyabetik farelerde resveratrol verilmeyen diyabetik farelere göre HbA1c düzeyinde istatistiksel olarak azalma ve retina morfolojisinde iyileşme tespit etmişlerdir. Bu çalışmada apoptozis oranı hem resveratrol verilmeyen diabetik farelerde hem de resveratrol verilen diyabetik farelerde normal farelere göre belirgin olarak yüksek çıkmıştır ve bu literatürdeki başka çalışmalarla uyumludur.[57,58]

Khan ve ark.,[59] resveratrolün retinal neovaskülarizasyondan koruduğunu ve yeni oluşmaya başlayan kan damarlarını elimine ettiğini göstermişlerdir.

Vitamin C
Vitamin C, serbest radikalleri ortamdan uzaklaştırarak retinopatiden korurken protein glikolizasyonunu engeller,[60,61] kapiller permeabilite[62] ve frajiliteyi[63] azaltır. Birçok çalışmada da diabetiklerde diyabetik olmayanlara göre vitamin C seviyesi daha düşük, diyabetik retinopatisi olanlarda ise en düşük seviyede bulunmuştur.[64,65]

Vitamin E
Vitamin E tıpkı vitamin C gibi oksidatif hasardan ve protein glikolizasyonundan korur.[60] Hayvan çalışmalarında diabetiklerde glutatyon seviyelerinin düşük olduğunu, vitamin C ve vitamin E takviyesi ile glutatyon seviyelerinin arttırılabileceği gösterilmiştir.[66] Ancak yüksek serum askorbik asit ve alfa-tokoferol düşük serum askorbik asit ve alfa-tokoferole sahip kişilerde daha az diyabetik reinopati olacağı hipotezine dayanarak yapılan bir başka çalışmada serum antioksidan seviyesiyle retinopati arasında belirgin bir ilişki bulunamamıştır.[67]

L-Karnitin
L-karnitinin, plasebo ile karşılaştırıldığında diyabetik farelerdeki anormal elektroretinogram dalgalarını düzelttiği gösterilmiştir.[68] Karnitinin nasıl etki gösterdiği tam olarak anlaşılamamıştır. Bir başka çalışmada karnitinin insülin dirençli diyabetik hastalarda insülin sensitivitesini iyileştirdiği görülmüştür.[69]

Taurin
Taurin bir esansiyel aminoasittir. Osmolarite ve hücre içi kalsiyum düzenlenmesinde rol oynadığı gibi hücre koruyucu ve antioksidan etkisi de vardır. Retina dahil vücüttaki birçok dokuda bulunur. Yapılan bir çalışmada taurinin yüksek kan glukoz konsantrasyonlarında glikolize hemoglobülin seviyesini ve alyuvarlardaki lipit peroksidasyonunu azalttığı, Na-K ve Ca+2 ATPaz enzim aktivitesindeki azalmaya karşı koruduğu görülmüştür.[70] Yapılan bir başka çalışmada ise diyabetik ratlara 4 ay boyunca taurin desteği yapılmış ve taurinin diyabete bağlı oluşan retinal değişiklikleri korumada bir rolü olabileceği vurgulanmıştır.[71] Zeng k. ve ark.,[72] diyabeti olan ratların bir kısmına %5 taurin verirken bir kısmına taurin vermemişler ve diyabeti olmayan taurin verilen ve verilmeyen ratlarla karşılaştırmışlardır. Taurin desteğinin kan glukoz konsantrasyonunu değiştirmediği ancak diyabetik ratların retinasında glutamat ve gama aminobutirik asit (GABA) seviyelerinde azalma yaptığını görmüşlerdir. Chen K ve ark.,[73] hipoksiye bağlı retina gangliyon hücre hasarında taurinin potansiyel koruyucu rolünü göstermişlerdir. Ancak diyabetik retinopatide mitokondriyal bozukluğun düzeltilmesinde tedavi olarak taurin verilmesiyle ilgili ileri araştırmalara ihtiyaç vardır.

Vitamin D
Düşük vitamin D seviyeleri tip II diyabetik hastalarda olduğu gibi[74] genel populasyonda kardiyovasküler hastalık riskini artırdığıyla[75] ilişkili yayınlar vardır. Vitamin D seviyeleri, kişilerin güneşle teması, ten rengi ve diyabet gibi risk faktörlerinin varlığı nedeniyle değişiklik gösterir. Tip I diyabetik hastalarında proliferatif diyabetik retinopatiye ilerlemede vitamin D’nin rolünün araştırıldığı bir çalışmada ciddi vitamin D eksikliğinin böbrek ve gözde mikrovasküler komplikasyonların gelişiminde direkt bir rolü olmadığı görülmüştür.[76]

Protein Kinaz C İnhibitörleri
Protein kinaz C, birçok izoformu olan komplex bir enzim grubudur. Beta izoformu retinada yüksek konsantrasyonda bulunur ve diyabetik retinopati patogenezinde rol oynar. Doku hipoksisi, PKC aktivasyonuna neden olur. Artan PKC aktivasyonu VEGF artışı ve dolayısıyla bazal membranda kalınlaşma ve damar geçirgenliğinde artışla sonuçlanır. Diyabetik retinopatinin erken ve ileri evrelerindeki bu etkisi nedeniyle PKC inhibitörleri gündeme gelmiştir. Ruboksitaurin (RBX), PKC beta izoenzimini selektif olarak inhibe eden bir ajandır. Yapılan çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollu bir çalışmada nonproliferatif diyabetik retinopatisi olan 685 hastaya günlük 32 mg oral ruboksitaurin verilmiş ve 12 ayın sonunda plasebo ile tedavi edilen hastalarda görme kaybı %9.1 iken RBX ile tedavi edilen hastalarda görme kaybı %5.5; RBX verilen grupta maküla ödemi ilerlemesi plaseboya göre daha az ve maküler ödem için lazer ihtiyacı RBX verilen grupta %26 daha az tespit edilmiştir.77 Yapılan faz III klinik çalışmada RBX verilen diyabetik hastalarda görme kaybı %2.3 iken plaseboda %4.4 bulunmuştur.78 Çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada 141 diyabetik hastaya 3 ay süreyle 50 mg, 100mg, 150 mg oral PKC412 veya plasebo verilmiştir. Yüksek doz ilaç alan grupta fovea kalınlığında azalma daha fazla ve görme keskinliğinde anlamlı artış tespit edilmiştir. Ancak ilaca bağlı özellikle gastrointestinal yan etkilerin fazla olduğu görülmüştür.[79]

Beta–karoten
Karotenoid, kardiyovasküler ve inflamatuar hastalıklar gibi kronik hastalık gelişiminde rol oynayan güçlü bir antioksidandır. Bu antioksidanın diyabet patogenezindeki rolü hala aydınlatılamamıştır. Yapılan bir çalışmada 111 tip II diyabetli hastanın plazma karotenoid konsantrasyonları ölçülmüş ve diyabetik retinopatisi olan hastalarda retinopati olmayan gruba göre alfa-karoten, beta-karoten ve beta-kriptoksantin seviyeleri daha düşük bulunmuştur.[80] Coyne T. ve ark.,[81] Avustralya’da 25 yaş ve üstü 1597 kişide yapmış olduğu bir çalışmada bozulmuş glukoz toleransı olan ve tip II diyabeti olan kişilerde normal glukoz toleransı olan kişilere göre karotenoid seviyeleri özellikle beta-karoten seviyesi düşük bulunmuştur.

Ginkgolitler
Antioksidan ve antiinflamatuar etkisi vardır.[82] Nöropatide hücre ölümünü azaltır, oksidatif mitokondri hasarına karşı korur.[83] Yapılan bir çalışmada diyabetik ve nondiyabetik (kontrol) ratlara 10 gün boyunca ginkgo biloba ektresi (flavonoid+terpen) verilmiş ve plazma oksidatif stres değeri (tiyobarbitürik asit parçaları) ölçülmüştür.

Fortifiye ekstre ile tedavi edilen grupta retinal sitokin ve lipit peroksidasyon seviyeleri daha düşük bulunmuştur.84 Zao M. ve ark.,85 yapmış olduğu bir başka çalışmada 25 vasküler komplikasyonu olmayan diyabetik hastadan ve 15 kişiden oluşan sağlıklı kontrol grubundan periferik kandan mononükleer hücreler izole edilip in vitro kültürde çoğaltılmıştır. Ginkgo biloba ekstresi 0, 10, 25, 50 mg/l eklenmiştir. Diyabetik grupta süper oksit dismutaz aktivitesinde iyileşme, apopitozis oranında azalma tespit edilmiştir. Retinopatisi olan tip II diyabetli 25 kişiye 3 ay boyunca ginkgo biloba ekstresinin verildiği bir çalışmada[86] ise fibrinojen seviyelerinde azalma ve retinal kapiller kan akım oranında iyileşme görülmüştür.

SONUÇ
Diyabetik retinopatiden korunmak için kan şekeri kontrolü hayati önem taşırken çok sayıda besin de bu konuda yardımcı olmaktadır. Ancak klinik olarak kan şekeri kontrolünü sağlamak çok zordur. Diyabetik retinopati için standart ilaç azdır ve DR tedavisi, vasküler değişiklikler üzerine odaklanmıştır. Diyabetin indüklediği metabolik bozukluklardaki yolağın kırılması retinopati gelişimini azaltacak ya da engelleyecektir. Ancak elimizde bunu etkili bir şekilde sağlayacak henüz bir ilaç yoktur ve antioksidanlar bu tedavinin bir parçası olabilir. Yukarda bahsedilen vitamin ve minerallerin metabolizmasıyla ilgili anlayamadığımız noktalar vardır. Bu tabletlerin uzun süreli kullanımı ile yan etkiler ortaya çıkabilir ve hastalığın farklı evrelerinde farklı etkiler yaratabilirler. Ayrıca bu vitamin ve minerallerin birlikte alımında birbirleriyle etkileşimleri hakkında henüz bilgimiz de yeterli değildir. Yeni çalışmalar bu konuda olumlu sonuçlar vermesine rağmen daha ileri kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır.

KAYNAKLAR/REFERENCES