Olguların 7'si, tüberküloz üveitini düşündüren klinik bulguların varlığı, olası diğer üveit nedenlerinin ekarte edilmesi ve interferon-γ salınım testi ve/veya tüberkülin deri testi pozitifliği ile olası oküler tüberküloz tanısı aldılar. İki hastada göz bulgularının yanı sıra pulmoner hastalık, bir hastada ise lenfadenit saptandı. Başvuru anındaki ortalama yaş 31.6 ve hastaların %70'i erkekti. Granülomatöz üveit olguların %60'ında gözlendi. Multifokal koroidit ve retinal vaskülit en sık görülen göz bulgularıydı (her biri 4 hastada). Biri hariç tüm hastalar ilk 2 ay dörtlü, takip eden 7-12 ay boyunca ikili anti-tüberküloz tedavi (anti-TB) ile tedavi edildiler. Anti-TB tedavi sürecinde, 2 hastada (%20) paradoksal kötüleşme (Jarisch-Herxheimer reaksiyonu) izlendi, ancak bu tablo sistemik veya perioküler steroidlerle kontrol altına alınabildi. Diğer hastalarda anti-TB tedavi süresince üveit tekrarlamadı. Tedavisini tamamlayan 8 hastada tedavi sonrasında nüks izlenmedi. Bu yazıda aynı zamanda oküler tüberkülozun güncel sınıflama, tanı kriterleri ve tedavi yaklaşımlarının tartışılması amaçlanmış ve bu konudaki literatür gözden geçirilmiştir.

GİRİŞ
Tüberküloz (TB), damlacık yolu ile yayılan ve aside dirençli bir basil olan Mycobacterium tuberculosis’in neden olduğu, patolojik olarak granülom oluşumu ile karakterize bir enfeksiyon hastalığıdır. Daha önce TB basili ile karşılaşmamış bir bireyin solunum yolu ile aldığı ve içinde 1-3 basilin bulunduğu “damlacık çekirdekler”nin alveollere kadar ulaşmasıyla primer TB kliniği oluşur.[1] Primerenfeksiyon döneminde lenfo- hematojen yolla akciğerin apikal veya subapikal bölgelerine yerleşenve granülom oluşturarak düşük metabolizma ile yaşamlarını sürdüren uyku halindeki basillerin yıllar sonra yenidenaktive olması sonucu ortaya çıkan TB formuna ise post-primer TB veya pulmoner tüberküloz (PTB) denmektedir. [2] Eğer reaktivasyon akciğer dışındaki odaklarda olursa ekstrapulmoner tüberküloz (EPTB) tipleri ortaya çıkmaktadır. Tüm TB olgularının %20-30’unda görülebilen EPTB lenfatik sistem, gastrointestinal sistem, genitoüriner sistem, kardiyovasküler sistem, kas-iskelet sistemi, santral sinir sistemi, cilt ve gözde tutuluma yol açabilmektedir.[3-5]

Oküler TB, PTB ile birlikte görülebileceği gibi, pulmoner tutulum olmaksızın tek başına da görülebilmektedir. Bu durum, oküler TB tanısında yaşanan zorlukların en önemli nedenidir. Tanıda yaşanan diğer önemli bir zorluk da oküler TB’un, göz adneksleri dahil gözün tüm bölümlerini tutabilmesi, ön ve arka segmentte birçok hastalığı taklit edebilen çok farklı bulgular ile karşımıza çıkabilmesidir.[6-8]

Bu çalışmada, son yıllar içerisinde farklı klinik tablolarla oküler TB tanısı alan olgularımız sunulmuş ve oküler TB’un klinik bulguları, sınıflaması, tanı kriterleri ve güncel tedavi yaklaşımının gözden geçirilmesi amaçlanmıştır.

GEREÇ VE YÖNTEM
Kliniğimiz Uvea-Behçet biriminde Nisan 2010-Ağustos 2015 yılları arasında oküler TB tanısıyla takip ve tedavi edilen 10 hastanın klinik ve demografik özellikleri retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Tüm hastalara, başvuru anında ve izlemlerde en iyi düzeltilmiş görme keskinliği (EİDGK), göz içi basınç (GİB) ölçümü, ön segment ve dilate fundus muayenesinden oluşan ayrıntılı oftalmolojik muayene yapılmıştır. Rutin tam kan/biyokimya, sedimentasyon hızı, sifiliz serolojisi, hepatit ve HIV (Human ImmunodeficiencyVirus) için ELISA, tüberkülin deri testi (PPD) ve/veya bir interferon gama salınım testi olan QuantiFERON testi, Göğüs Hastalıkları konsültasyonu tüm hastalardan istenmiş, diğer araştırma ve tetkikler klinik bulgular doğrultusunda yapılmıştır. Göz bulgusuyla başvuran Olgu 1’in bir süre önce miliyer TB tanısı aldığı öğrenilmiş, Olgu 10 bilateral ön üveiti nedeniyle istenen Çocuk Hastalıkları konsültasyonu sonucunda pulmoner TB tanısı almış, Olgu 3’te TB lenfadeniti saptanmış, diğer hastalarda ise (Olgu 4-9) sistemik bulguya rastlanmamış olup, uyumlu klinik bulguların varlığı, olası diğer nedenlerin ekarte edilmesi ve QuantiFERON testinin (+) olması ve/veya PPD > 15 mm olması kriterlerine dayanarak “olası oküler TB” tanısı konmuştur. Olgu 10 haricindeki tüm hastalara iki ay dörtlü (Izoniazid, Rifampisin, Etambutol, Pirazinamid) anti-TB tedavi sonrasında, ikili (Izoniazid, Rifampisin) tedavi hastanın immün durumuna ve hastalığın yaygınlığına göre 7-12 ay süreyle uygulanmıştır. Pediatrik olgu 10’a ise iki ay üçlü (Izoniazid, Rifampisin, Pirazinamid) tedavi sonrası dört ay ikili (Izoniazid, Rifampisin) tedavi uygulanmıştır. Tedavisinin 6. ayında olan ve iki ay dörtlü tedavi almış olan Olgu 9 ve tedavisinin 7. ayında olan Olgu 7 halen ikili antibiyotik tedavisine devam etmektedir.

BULGULAR
Hastaların yaşları 6-46 yaş arasında değişmekte (ort: 31.6 yaş), 3 kadın (%30) ve 7 erkekten (%70) oluşmaktaydı. Altı olguda granülomatöz (%60), 4 olguda (%40) ise nongranülomatöz ön üveit izlendi. Bir olgu koroidal granülom ve multifokal koroidit (olgu 1), 1 olgu kronik granülomatöz ön üveit (olgu 4), 1 olgu koroidal granülom ve retinal vaskülit (olgu 5), 1 olgu serpijinöz benzeri koroidit (olgu 6), 1 olgu oklüzif retinal vaskülit-Eales hastalığı (olgu 7), 1 olgu koroidal granülom ve kronik granülomatöz üveit (olgu 8), 1 olgu nongranülomatöz ön üveit (olgu 10), 3 olgu multifokal koroidit (olgu 2, 3, 9) tablosuyla karşımıza çıktı. Oküler TB tanısı öncesinde 7 olguda sistemik ve topikal steroid, bunların 3’ünde ek olarak immünsupresif (azatioprin ve/veya siklosporin), birinde ise toksoplazma tanısıyla antibiyotik de kullanım öyküsü mevcuttu. Tüm olgularda kombine anti-TB tedaviye iyi yanıt alındı; iki olguda tedavinin yaklaşık dördüncü haftasında Jarisch-Herxheimer reaksiyonu olarak bilinen paradoksik bir kötüleşme görüldü ve bu durum tedaviye eklenen oral veya perioküler steroidlerle düzeldi. Olgu 2’de koroidal granüloma eşlik eden submaküler sıvı nedeniyle anti-TB tedaviye sistemik steroid eklendi. Oküler TB tanısı öncesinde zaten sistemik steroid ve immünsupresif kullanan hastaların bu tedavisi, anti-TB tedavi başlandıktan sonra azaltılarak kesildi. Böylece 2 olgu dışında (olgu 3, 5) tüm olgular anti-TB tedavi ile birlikte, değişen sürelerde sistemik veya perioküler steroid almış oldular.

Olguların klinik ve demografik özellikleri tablo 1’de özetlenmiş, üç olgu (olgu 1, 2, 7) detaylı olarak anlatılmıştır.

Tablo 1: Olguların klinik ve demografik özellikleri görülmektedir.

OLGU SUNUMU
Olgu 1
Kırk beş yaşında kadın hasta sağ gözde görme kaybı ile kliniğimize başvurdu. Anamnezinden, hipertansiyon, ilaç hipersensitivitesi ve kronik böbrek yetmezliği olduğu ve diyalize girdiği öğrenildi. EİDKG sağ gözde 1 mps, sol gözde 7/10 idi. Ön kamara (ÖK) reaksiyonu bilateral izlenmezken, 0.5+ düzeyinde vitreus bulanıklığı mevcuttu. Fundus muayenesinde sağ gözde optik disk (OD) ödemli ve sınırları silikti. Arka kutupta makulayı da tutan, yaklaşık 5 OD çapında koroidal kitle (granülom) ve kistoid makula ödemi izlendi. OD alt nazalinde aktif ve kabarık, 2 OD çapında ikinci bir koroidit odağı daha mevcuttu. Sol göz makula temporalinde ise 3 adet koriyoretinal skar görülmekteydi (Resim 1a-c). Hastaya böbrek yetmezliği ve ilaç hipersensitivitesi öyküsü nedeniyle fundus flöresein anjiografi (FFA) çekilemedi.

Resim 1a-c: Sağ gözde optik disk (OD) temporalinde yaklaşık 5 OD çapında koroidal tüberkülom, nazalde 2 OD çapında koroidal tüberkülom ve OD teki inflamasyon izlenmektedir (Olgu 1), (a). Sağ gözde optik koherens tomografide (OKT) kistoid maküla ödemi olduğu görülmektedir (b). Sol göz fundus muayenesinde retina temporalinde 3 adet atrofik koroidit skarı izlenmektedir (c).

Göz bulgularının oküler TB’u düşündürmesi nedeniyle bu yönde araştırma yapmak istediğimizi söylediğimizde, hastanın zaten 7 ay önce miliyer TB tanısı aldığı ve anti-TB tedaviye başlandığı öğrenildi. Hastaya anti-TB tedaviye ek olarak 64 mg/gün oral metilprednisolon başlandı. Steroid dozu yavaşça azaltılırken kontrollerde subretinal sıvının giderek azaldığı ve görmenin arttığı izlendi. Hastanın anti-TB tedavisi bu ağır olguda 14 aya tamamladı. Tedavi kesildikten 5 ay sonraki son kontrolünde bilateral EİDKG 10/10 düzeyindeydi. Sağ göz makula temporalindeki büyük lezyonun skarlaştığı, submakular sıvının ise kaybolduğu görüldü (Resim 2a,b).

Resim 2a,b: 12 aylık anti-TB tedavi sonrası sağ gözdeki lezyonlarınskarlaştığı görülmektedir (a). Tedavi sonrasında maküla ödemi de düzelmiştir (b).

Olgu 2
Panüveit tanısıyla dış merkezde sistemik steroid kullanan ve takiben tip 2 diabetes mellitus gelişen 36 yaşındaki erkek hastada retina periferinde atrofik, beyaz renkli, yer yer pigmentasyon gösteren, keskin sınırlı çok sayıda fokal koryoretinal lezyonlar vardı. Bunların özellikle sol gözde tipik olarak damar trasesi altında yerleşmiş olması, hastada daha sonra vitreus bulanıklığı, kartopu opasiteleri ve periferde küçük vaskülit odaklarının gelişmesi nedeniyle klinik olarak oküler TB düşünüldü (Resim 3). Periferik vaskülit nedeniyle, beyin MRG ile olası demiyelinizan hastalık ekarte edildi.

Resim 3: Periferik retinada damar trasesi altında yerleşen multiple skarların yanında yeni aktif infiltratların ve snowball opasitelerinolduğu Olgu 2 izlenmektedir.

Göğüs hastalıkları konsültasyonunda herhangi bir akciğer patolojisine rastlanmamasına rağmen, oküler TB ile uyumlu klinik bulgular ve Quanti-FERON testinin pozitifliği ile olası oküler TB tanısı kondu. Tanıyı kabullenmekte zorlanan ve sistemik tedaviyi reddeden hasta bir süre daha lokal olarak tedavi edildi. Ancak, bu arada granülomatöz keratik presipitatların (KP) gelişmesi üzerine hastaya oküler TB olasılığı yeniden anlatılarak anti-TB tedavi alması için ikna edildi. Dörtlü anti-TB tedavinin 7. haftasında hasta durumunda kötüleşme tariflemekteydi. Görmeler bilateral 5/10 düzeyinde idi, 2+/1+ ÖK hücresi, 1+ vitreus bulanıklığı ve makula ödemi gözlendi. Optik koherens tomografide (OKT) de bilateral makula ödemi görülmekteydi (Resim 4). Anti-TB tedavi ile görülebilen bu paradoksal kötüleşmenin tedavisi için hastanın diyabetik olması nedeniyle sistemik steroid yerine, bilateral posterior subtenon (PST) triamsinolon enjeksiyonu (40 mg) ve topikal steroid tercih edildi. Bu tedaviden 1 ay sonra tüm aktif inflamasyon bulguları ve makula ödemi tamamen gerilemişti. Tedavinin 6. ayında görmeler bilateral 10/10 düzeyinde ve hiçbir aktif inflamasyon bulgusu yoktu. Tedaviye kesin cevap alındığı ve 12 aya tamamlanması gerektiği kararına varıldı. Tedavi kesildikten 7 ay sonraki son kontrolünde görmeler 10/10 düzeyindeydi ve retina periferindeki çok sayıda atrofik koryoretinal skar dışında aktif inflamasyon bulgusu yoktu (Resim 5).

Resim 4: Anti-TB tedaviden 2 ay sonra, paradoksal kötüleşme sırasındaki OKT kesitinde bilateral makular ödem izlenmektedir.

Resim 5: Aynı hastada retina periferinde oküler TB için tipik kabul edilen, damarlar altına yerleşmiş multifokal koroidit odaklarına aitatrofik skarlar görülmektedir. Aktif inflamasyon yoktur.

Olgu 7
On gün önce sağ gözünde ani görme kaybı gelişen 22 yaşındaki erkek hasta sağ gözde santral retinal ven oklüzyonu ve Behçet hastalığı ön tanısıyla refere edildi. Bilinen sistemik hastalığı yoktu. EİDGK sağda 4/10, solda 10/10; bilateral ÖK hücresi yok; sağda 2+, solda 0.5+ vitreus hücresi vardı, ancak vitreus bulanıklığı yok idi. Sağ gözde yaygın vaskülit, OD inflamasyonu ve makula ödemi mevcut idi. Solda retina alt temporal periferinde oklüzif vaskülit izlendi. FFA ile sağda özellikle temporal retinada yaygın iskemi, solda retina alt temporal periferinde iskemi mevcuttu (Resim 6a-d).

Resim 6: Ağır retinal vaskülit, maküla ve optik disk inflamasyonu ile başvuran olgunun sağ gözü (Olgu 7), (a). Aynı hastanın FFA’sinde retina temporalinde yaygın iskemi görülmektedir (b). Aynı hastanın sol gözünde retina temporalinde oklüzif vaskülit (c). FFA’de retina temporal periferinde iskemi olduğu izlenmektedir (d).

Sağda belirgin makula ödemi ve seröz makula dekolmanı izlenmekteydi (Santral makular kalınlık: 772 mikron). Sifiliz serolojisi, hiperkoagülabilite ile ilgili testleri, romatoloji ve göğüs hastalıkları konsültasyonu negatif, PPD testi 17 mm idi. Quantiferon testi istenmesine rağmen hasta yaptıramadı. Hastaya 3 gün intravenöz pulse metilprednizolon tedavisini takiben 1 mg/kg/gün oral steroid tedavisi verildi. Tedavi sonrası 1 ay içerisinde klinik tabloda belirgin düzelme gözlendi. Tedaviye AZA da eklenerek steroid dozu giderek düşürüldü. Yaygın hemoraji ve ödem nedeniyle sağ gözdeki iskemik alanlara laser yapılamadı, sol göze yapılmasını ise hasta kabul etmedi. Tedaviden 6 ay sonra görmeler bilateral 10/10, sağdaki makula ödemi ve retinal vaskülit belirgin gerilemiş, ancak retina periferinde multiple neovaskülarizasyonlar gelişmişti (Resim 7a,b). Hemen laser fotokoagülasyona başlandı, TB açısından yeniden değerlendirilen hastada PPD:22 mm ve Quantiferon (+) olması ve klinik tablonun uyumluluğu nedeniyle olası oküler TB tanısı kondu. Ancak, tedaviyi kabul etmeyen hastanın sağ gözünde bu arada disk neovaskülarizasyonu ve vitreus hemorajisi gelişti. İntravitreal bevasizumab enjeksiyonu, takiben pars plana vitrektomi ve endolaser uygulandı. Cerrahiden hemen sonra, hasta oküler TB olduğuna ikna edilerek anti-TB tedavi başlandı. AZA dozu hızla azaltılarak kesildi. Tedavisinin 7. ayında hastanın üveiti inaktif idi ve tedavi süresince hiçbir alevlenme gözlenmedi (Resim 8).

Resim 7a,b: Aynı hastada ilerleyen dönemde retina periferinde neovaskülarizasyonlar geliştiğigörülmaktedir (a). FFA’de retina periferindeki iskemi ve neovaskülarizasyonlar izlenmektedir (b).

Resim 8: Laser fotokoagülasyon ve pars plana vitrektomi yapıldıktan ve anti-TB tedavi başlandıktan sonraki sağ göz renkli fundus fotoğrafı.

TARTIŞMA
Tüberküloz hastalığı halen dünya genelinde önemli bir iş gücü kaybı ve ölüm nedenidir. Dünya nüfusunun yaklaşık üçte birinin enfekte olduğu ve yıllık insidansının 8.7 milyon hasta olduğu bildirilmiştir. Dünya sağlık örgütünün 2013 raporuna göre[9] 2012 yılında TB’a bağlı ölümler dünya genelinde 1.3 milyon kişi olarak bildirilmiştir.

Yıllarca az gelişmiş ülkeler için önemli bir sorun gibi görünse de; son yıllarda ilaç direnci, göçmenlik gerçeği ve AIDS sıklığındaki artış nedeniyle gelişmiş ülkelerin de sorunu haline gelmiş ve bu durum hastalığın yeniden gündeme gelmesine neden olmuştur.[10,11]

Tüberküloz enfeksiyonu sık olarak görülse de, immün sistemi sağlam olan çoğu insanda hastalık oluşmamakta, asemptomatik olarak geçirilmekte, basil latent forma dönerek varlığını korumaktadır. Basil ile karşılaşan bireylerin yalnızca %5-10’unda aktif TB hastalığı gelişmektedir.[11] Human Immunodeficiency Virus (HIV) ile enfekte hastalarda bu oran daha yüksektir. Tüberküloz basili ile karşılaşan HIV pozitif bir kişide hastalık oluşma riski, HIV negatif bir bireye göre 20 kat daha fazladır.[12,13] Tüberküloz enfeksiyonunda göz tutulumu ise çok daha nadirdir. Oküler TB tanısında belirlenmiş ortak kriterlerin bulunmaması ve tanının laboratuvar olarak doğrulanmasının güçlüğü nedeniyle prevalansla ilgili kesin veriler bulunmasa da, TB hastalığı olan bireylerin yalnızca %0.5-2’sinde oküler tutulum izlendiği bildirilmiştir.[14,15] Üveit epidemiyolojisi içerisindeki yeri ise coğrafi farklılıklar göstermektedir. Amerika’da %0.2-0.6, Hollanda’da %1.4-2.7, Tunus’ta %1.1, Japonya’da %0.2-6.9, Hindistan’da %0.6- 10.1 oranında bildirilmiştir.[16] Türkiye’den yapılan çok merkezli bir çalışmada üveitlerin % 0.317 ve kendi serimizde ise %0.6’sını TB enfeksiyonu oluşturmuştur.[18]

Oküler tutulum dört farklı yolla gelişebilmektedir. Oldukça nadir olan primer ekzojen enfeksiyon özellikle çocuklarda görülmekte; göz kapağı ve konjonktiva başta olmak üzere kornea, sklera ve lakrimal kese tutulumu ile karşımıza çıkmaktadır. Orbital granülom, göz kapağında nodül, konjonktival granülom,ü lserasyon,interstisyel keratit, nodüler ve diffüz sklerit gibi bulgular sıklıkla primer ekzojen enfeksiyon sonucunda gelişmektedir.[8,11,19] İkinci bir oküler tutulum şekli olan oküler sekonder enfeksiyonda sinüs ve meninks gibi komşu enfekte dokulardan lokal yayılımla göz ve orbita tulumu gerçekleşebilmektedir.[8,19]

Ancak oküler TB, primer enfeksiyondan çok, göz ve göz dışı dokularda varlığını sürdüren latent basillerin reaktivasyonu ile gerçekleşmektedir. Reaktive olan basiller oküler TB’da üçüncü ve en sık görülen tutulum şekli olan hematojen yayılım yolu ile göz dokularına ulaşırlar. Hematojen yayılımla göze ulaşan basiller yoğun kanlanması nedeniyle sıklıkla koroid tutulumuna yol açmaktadır.[20] Koroid tüberküllerinin sıklıkla arka kutupta yerleşmesinin sebebi de yine bu bölgenin yoğun kanlanması ve oksijenizasyonudur. Oküler TB gelişimi ve klinik özellikleri organizmanın sayı ve virülansına, hipersensitivite, hastanın doğumsal ve edinsel direncine bağlı olarak farklılık gösterebilir.[19] Sonuncu oküler tutulum şekli ise, fliktenli konjonktivit ve intertisyel keratitte olduğu gibi, uzak bir odakta bulunan Mycobacterium tuberculosis antijenlerine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişmesidir.[21]

Oküler TB’da ön segment inflamasyonu genellikle granülomatöz, daha az olarak da nongranülomatözdür.[8,11,22] Bizim serimizde olguların 6’sı granülomatöz (Resim 9), 4’ü ise nongranülomatöz bir ön üveite sahipti. Olgu 4, arka segment tutulumu olmaksızın, sadece tekrarlayan granülomatöz ön üveit ataklarıyla seyretmekteydi. TB ön üveitinde görülebilen diğer bulgular ise açıda nodüller, iriste Koeppe ve Busacca nodülleri, posterior sineşi, seklüzyo pupilla, hipopiyon, pupiller blok glokomu ve vitrittir.[11,22] Bizim serimizde 2 olguda iris nodülleri (Resim 109,10), 1 olguda seklüzyo pupil ve 7 olguda vitrit izlenmiş olup; açı nodülleri ve hipopiyona rastlanmamıştır.

Resim 9: Kronik granülomatöz ön üveitle seyreden Olgu 4’ün ön segment fotoğrafında mutton-fat keratik presipitatlar, yaygın posterior sineşi ve intraoküler lens üzerindeki presipitatlar izlenmektedir.

Resim 10: Granülomatöz panüveitle seyreden Olgu 8’in ön segment fotoğrafında geniş tabanlı posterior sineşi, pupil kenarında Koeppe nodülleri izlenmektedir.

Oküler TB’da intermediate üveit genellikle kronik seyirli ve hafif derecede vitritle karakterizedir. Pars planite benzer şekilde kartopu opasiteler, periferik retinal eksudasyonlar, periferik vasküler kılıflanma ve periferik koroidal granülom görülebilir.[7,8,22] Bizim serimizde de Olgu 2’de multifokal koroidit tablosuna vitrit ve kartopu opasiteler eşlik etmekteydi (Resim 3).

Oküler TB’un arka segment tutulumu çok farklı klinik bulgular gösterir. Koroidal tüberküller, tüberkülom (Resim 1a), serpijinöz benzeri koroidit (Resim 11), multifokal koroidit (Resim 1c, Resim 5, Resim 12), retinit, retinal vaskülit (Resim 6), papillit, nöroretinit, endoftalmi ve subretinal abse gibi bulgular görülebilmektedir.[8,20,22] Serpijinöz benzeri koroidit hem arka kutup hem de retina periferinde multifokal lezyonlar ile karşımıza çıkmakta, primer otoimmün serpijinöz koroditte gözlediğimiz optik diskten başlayan sentrifugal yayılım burada izlenmemektedir. Gerçek serpijinöz koroiditte retina periferinin korunmasının yanı sıra, vitritin az olması veya yokluğu da önemli bir ayırıcı özelliktir.[23,24] Oküler TB’da izlenen bir diğer arka segment bulgusu olan retinal vaskülitin de mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Bazı araştırmacılar, göz dokularına yerleşen basilin yol açtığı bir aşırı duyarlılık reaksiyonu olduğunu, bazıları ise basilin doğrudan retinal damarları etkilemesiyle vaskülit kliniğinin ortaya çıktığını savunmaktadır.[22,25] Tüberkülin deri testinden sonra keratoüveit ve retinal vaskülit gelişen olgular vaskülitin bir aşırı duyarlılık reaksiyonu olduğunu düşündürürken; retinal vasküliti olan olguların anti-TB tedavi ile hızla düzelmesi basilin doğrudan retinal damarları etkilediği görüşünü desteklemektedir. TB’a bağlı retinal vaskülit daha çok venleri tutan tıkayıcı perifilebit şeklinde karşımıza çıkar.[19] Retinal vasküliti olan olgularda izlenebilen diğer bulgular vitrit, retinal hemoraji, perivasküler kılıflanma, yaygın periferik kapiller nonperfüzyon ve neovaskülarizasyondur. Retinal vaskülite damarlar altında lokalize fokal koroidit odakları, nöroretinit, vitreus hemorajisi de eşlik edebilir.[22,26] OkülerTB vasküliti ile ilişkilendirilmiş bir diğer durum ise çoğunlukla genç, sağlıklı bireylerde görülen periflebit, kapiller nonperfüzyon, neovaskülarizasyon, tekrarlayan vitreus hemorajileri ve fibrovasküler proliferasyonla karakterize olan Eales hastalığıdır.[22] Eales hastalarının vitreuslarından alınan örneklerden yapılan PCR analizinlerinde M.Tuberculosis DNA’sı saptanmış; ancak basil DNA’sı saptanan hiçbir örnekte kültürde basili üretebilmek mümkün olmamıştır.[27] Bu durum, Eales hastalığı-oküler TB ilişkisinin non-enfeksiyöz, aşırı duyarlılık kaynaklı olduğunu düşündürmektedir. Bizim serimizde de Olgu 7’de Eales hastalığına ait klinik görünüm mevcuttur. İskeminin eşlik ettiği ağır vaskülit tablosunun ardından yaygın retinal neovaskülarizayonlar ve vitreus hemorajisi gelişmiştir. Oküler TB’da optik sinir tutulumu nadir olmakla birlikte papillit, papilödem, optik nörit ve nöroretinit gibi farklı şekillerde karşımıza çıkabilmektedir.[28] Optik sinir tutulumu, bakterinin koroidal enfeksiyondan veya pulmoner/ektrapulmoner primer bir odaktan hematojen yolla direkt enfeksiyonu veya bakteriye karşı oluşan aşırı duyarlılık reaksiyonu sonucu gelişebilir.7 Bizim serimizde de 3 olguda (Olgu 1, 7 ve 9) papillit şeklinde optik sinir tutulumu izlenmiş ve tedavi ile gerilemiştir.

Resim 11: Vitreus bulanıklığı, serpijinöz benzeri multifokal koroidit tablosuyla seyreden Olgu 6’ya ait renkli fundus fotoğrafı.

Resim 12: Vitreus bulanıklığı, OD nazalinde damar trasesi altında yerleşmiş iki adet koroidit odağı izlenmektedir.

İntraoküler tüberkülozun neden olabileceği klinik prezentasyonlar Tablo 2’de özetlenmiştir.

Tablo 2: İntraoküler tüberkülozun farklı klinik prezantasyonları görülmektedir.

Oküler TB’un çok farklı klinik tablolar oluşturabilmesi ve birçok oküler hastalığı taklit edebilmesi tanıdaki en önemli zorluklardan birini oluşturmaktadır. Gupta ve ark.,[26] 386 hastalık bir seride oküler TB tanısı için pozitif prediktif değeri göreceli olarak yüksek bulguları araştırmışlar ve özellikle TB için endemik bölgelerde basil gösterilemese bile tanının doğruluğunu artıran oküler bulguları saptamaya çalışmışlardır.

Çalışma sonucunda geniş tabanlı posterior sineşi (Resim 8, 9), serpijinöz benzeri koroidit (Resim 10) ve koroiditin eşlik ettiği veya etmediği retinal vaskülit (Resim 5a-d) bulgularından bir veya birkaçının varlığında, etken gösterilemese bile diğer üveit antiteleri ekarte edildikten sonra anti-TB tedaviye başlanması önerilmiştir. Bizim serimizde de araştırmalar sırasında pulmoner TB tanısı alan dirençli ön üveitli çocuk olgumuz (Olgu 10) dışında tüm hastalar bu klinik bulgulardan en az birine sahipti.

Oküler TB tanısında yaşanan diğer bir önemli sorun oküler TB’un genellikle sistemik tutulum olmaksızın tek başına görülmesidir. Aktif pulmoner TB nedeniyle sanatoryumda tedavi gören hastaların %1.4’ünde oküler bulguların geliştiği bildirilmiştir, buna karşın oküler TB olan hastaların çoğunda akciğer tutulumu izlenmemiştir.[29,30 Bizim olgu serimizde 2 olguda akciğer tutulumu ve 1 olguda TB lenfadeniti görülmüştür.

Oküler TB tanısında yaşanan diğer önemli bir sorun, daha önce de belirtildiği gibi, ortak tanı kriterlerinin bulunmamasıdır. Lou ve ark.,[31] 2015 yılında yayınlanan yeni çalışmaları göstermiştir ki, üveit uzmanları arasında oküler TB’un tanı ve tedavisi konusunda bir görüş birliği halen yoktur. Oküler TB tanısı temel olarak üç yolla konulmaktadır. Bunlardan en kesin olanı enfekte dokulardan elde edilen örneklerde basilin gösterilmesidir.[32] TB basilinin yavaş üreyen bir bakteri olmasının yanı sıra ön kamara ve vitreus örneklerinde bulunan basil sayısının az olması nedeniyle basili doğrudan göstermek veya kültürde üretmek oldukça güçtür. Ancak bakteri DNA’sını çoğaltma özelliğine sahip polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile az miktarda basil içeren intraoküler sıvılarda bile etken hızlı bir şekilde gösterilebilmektedir. PCR; maliyeti yüksek olsa da, oküler TB’un hızlı tanısında kullanılan sensitif ve spesifik bir tanısal testtir.[33] Ön kamara sıvısı, vitreus, subretinal sıvı ve nadiren koriyoretinal biyopsi örneklerinden PCR çalışabilmek mümkündür. Özellikle sistemik tutulumu olmayan izole oküler TB’lu hastalarda PCR doğru ve ayırıcı tanıda önemli bir testtir. Etken gösterilerek tanı konulmuşsa bu durumda hasta “doğrulanmış intraoküler TB” olarak değerlendirilir. Oküler TB tanısında ikinci bir yol sistemik bir TBenfeksiyonunun varlığında hastada mevcut olan göz bulgularının oküler TB ile uyumlu olmasıdır.[32] Bu durumda yine kültür veya PCR ile etken gösterilebilir veya etken gösterilmeden anti-TB tedavi başlanarak göz bulgularının tedaviye cevabı değerlendirilerek tanı konulabilir. Bizim serimizde oküler TB ile uyumlu klinik bulgular geliştiğinde sadece Olgu 1 pulmoner TB nedeniyle ilaç kullanmaktaydı. Olgu 10, üveit araştırması sırasında pulmoner TB tanısı aldı. Tanıda diğer bir yöntem ise, göz bulgularının oküler TB’u düşündürmesi durumunda, tanıyı destekleyici testler olan tüberkülin deri testi (TDT), interferon gama salınım analizleri (IGRA; Quanti-FERON Gold testi, T-SPOT TB testi), akciğer grafisi ve/veya toraks BT’de TB düşündüren en az bir pozitif sonucun bulunması ve olası diğer üveit antitelerinin ekarte edilerek tanıya gidilmesidir.[29,34] Bu durumda hasta “olası oküler TB” olarak değerlendirilir. TDT, latent TB enfeksiyonunu gösteren deri testlerinin genel bir adıdır. Bu testler bakterinin çeşitli antijenlerinin, TB ile enfekte olduğu düşünülen kişilerde geç tip bir aşırı duyarlılık reaksiyonu oluşturması prensibine dayanır.

Kullanılan antijenler içerisinde en sık tercih edileni saflaştırılmış protein türevidir (purified protein derivative, PPD). Uygulama ve okumada standardizasyonun olmaması testin en önemli dezavantajlarındandır. Yalancı pozitiflik ve negatiflik oranları rölatif olarak yüksek olduğu için, latent TB enfeksiyonunun gösterilmesi amacıyla sensitivitesi ve spesifitesi daha yüksek olan, invitro ortamda kişinin sensitize olmuş T hücrelerinin M.tuberculosis antijenlerine maruz bırakılması sonucu açığa çıkan interferon gamayı ölçme prensibine dayanan IGRA testleri geliştirilmiştir.[35,36] Ancak unutulmamalıdır ki TDT ve IGRA latent tüberküloz enfeksiyonunu gösterebilir; bireyde aktif enfeksiyon olup olmadığını göstermez.

Gupta ve ark.,[29] 2015 yılında yayınladıkları çalışmalarında, intraoküler TB sınıflandırmasına yeni bir yaklaşım getirerek “olası oküler TB” grubunu “probable” ve “possible” intraoküler TB olarak iki gruba ayırmışlardır. Bu yeni tanısal sınıflama Tablo 3’te gösterilmektedir. Bu tanımlamalar göz önünde bulundurulduğunda, aslında literatürdeki pek çok olguda tanının, bizim olgularımızda da olduğu gibi “possible” oküler TB olduğu görülmektedir. Tedaviye alınan pozitif yanıt da tanıyı destekleyen bir bulgu olarak kabul edilmektedir.

Tablo 3: İntraoküler tüberküloz için önerilen yeni sınıflama görülmektedir.

TB tedavisi enfeksiyonu sınırlamayı ve inflamasyonu kontrol etmeyi amaçlar. Tedavide direnç gelişimini engellemek ve etkin bir tedavi sağlamak için sistemik çoklu ilaç rejimi uygulanmaktadır. Standart tedavi şemaları olmamakla birlikte, oküler TB için önerilen anti-TB tedavi pulmoner TB için önerilen tedavi protokolü ile aynıdır. Tedavide kullanılan ana ilaçlar izoniazid, rifampisin, etambutol, pirazinamid ve streptomisini içermektedir. İdeal tedavi süresi de bilinmemektedir (6-18 ay). Genel olarak tüberküloz tedavisinde uygulanan; izoniazid, rifampisin, etambutol ve pirazinamid ile 2 aylık tedavi sonrasında izoniazid ve rifampisin ikilisinin 4 ay daha devam ettirilmesi şeklindedir. Ancak hastanın immün durumu, lezyonların yaygınlığı ve sistemik TB enfeksiyonun tutulum alanları göz önünde bulundurularak tedavi süresi uzatılabilmektedir. Oküler TB olgularında tedaviyi en az 9-12 ay kullanmak önerilir.[22,32,37,38] Tedavi süresinin 9 ayın üzerinde olduğu olgularda başarı oranı da daha yüksek bulunmuştur.[38] Anti-TB tedavi başlandıktan sonra 4-6 hafta içerisinde yanıt alınması beklenir. Bu dönemde Jarisch-Herxheimer reaksiyonu olarak bilinen, serbest antijenlerin kana salınmasına bağlı olarak hastanın durumunda paradoksik bir kötüleşme görülebilmektedir.[39] Tedaviye eklenen steroidlerle bu inflamasyon ve aşırı duyarlılık reaksiyonu etkin olarak baskılanabilmektedir. Bizim olgu serimizde de 2 olguda (Olgu 2,10) Jarisch- Herxheimer reaksiyonu görülmüş ve bu durum tedaviye eklenen steroidlerle kontrol altına alınabilmiştir. Tüberküloz üveitine eşlik eden inflamasyonu baskılamak için anti-TB tedavinin yanı sıra steroidlerin kullanımı çoğu zaman gerekmektedir. Ancak, dirençli inflamasyonlarda bazen tedaviye azatioprin gibi immünosupresif ajanların da eklendiği bilinmektedir. Özellikle de, anti-TB tedaviye rağmen ilerlemeye devam ve görmeyi tehdit eden serpijinöz benzeri lezyonlarda ilave immünsupresif tedavi gerekebilmektedir. İntravitreal metotreksatın da bu amaçla başarılı bir şekilde kullanıldığı bildirilmiştir.[38,40-42] Ancak bunların tek başına kullanılmaması, anti-TB tedavi ile birlikte verilmesi, aksi halde latent sistemik enfeksiyonu aktive edebileceği ve ciddi göz komplikasyonlarının gelişebileceği de unutulmamalıdır.[40]

Sonuç olarak; oküler TB birçok oküler hastalığı taklit edebilmesi, sistemik tutulum olmaksızın sadece gözü tutabilmesi, standart tanı kriterlerinin olmaması ve tedavi süresinin belirsizliği gibi nedenlerle halen tanı ve tedavisinde zorluklar yaşadığımız bir konudur. Non-spesifik bir üveite eşlik eden PPD veya Quantiferon testi pozitifliği oküler TB tanısı koymak için asla yeterli değildir. Tanının kesin olarak konulması bazen üveit uzmanı hekimler için bile zor olabilmektedir. Bu hastalar oküler TB tanısı almadan önce steroid ve immünsupresifler ile tedavi edilebilmektedir. Akciğer tutulumunun olmaması ve bildiriminin zorunlu bir hastalık olması nedeniyle hastalar da tanıyı kabullenmekte zorlanmakta, bu durum tedavinin daha da gecikmesine yol açmaktadır. Ancak Tablo 1’de görülebildiği üzere, uygun tedavi ile görme prognozu olumlu yönde etkilenmektedir. Dolayısıyla, ülkemizin TB için endemik bir bölge olduğu unutulmamalı, uygun klinik bulguların varlığında ve steroid/immünsupresiflere yanıtsız atipik olgularda her yaş grubunda akla getirilmelidir.

KAYNAKLAR/REFERENCES